Robert Neville (Will Smith) to genialny naukowiec, ale nawet on nie potrafił opanować straszliwego wirusa, którego nie można powstrzymać ani wyleczyć i który... został stworzony ludzką ręką. Neville, z niewiadomego powodu odporny na działanie wirusa, jest ostatnim pozostałym przy życiu człowiekiem w ruinach Nowego Jorku... a być może jest nawet jedyną żyjącą istotą ludzką na całym świecie. Przez ostatnie trzy lata Neville sumiennie wysyłał w eter wiadomości, rozpaczliwe starając się odnaleźć innych ocalałych, którzy być może gdzieś istnieją. Nie jest jednak sam. Przemienione w mutanty ofiary wirusa - Zarażeni - czają się w mroku, obserwując każdy jego ruch i czekając, aż zrobi ten jeden śmiertelny błąd. Jako być może ostatnia nadzieja ludzkości, Neville ma już tylko jeden cel: znaleźć sposób, aby odwrócić działanie wirusa przy użyciu jego własnej, odpornej na chorobę krwi. Zdaje sobie jednak sprawę z tego, że Zarażeni mają nad nim przewagę liczebną, a jego czas szybko się kończy.
