W "Ulicach nędzy" (1973) De Niro stworzył niezapomnianą kreację Johnny'ego Boya - drobnego kanciarza w podstępnym świecie wielkich przekrętów i pieniędzy, za którą Stowarzyszenie Nowojorskich Krytyków wyróżniło go nagrodą dla najlepszego aktora drugoplanowego. Była to pierwsza większa rola artysty i jednocześnie początek jego wieloletniej współpracy z Martinem Scorsese.
W powstałym trzy lata później "Ojcu chrzestnym II" (1976) De Niro znów zagrał wybitną drugoplanową rolę, tym razem wyróżniona najważniejszą w świecie filmowym nagrodą, czyli Oscarem (to była pierwsza nominacja aktora). Francis Ford Coppola ponownie współpracując z pisarzem Mario Puzo, ukazał losy dwóch pokoleń rodu Corleone w bezwzględnym dążeniu do władzy. Reżyser podzielił swój film na dwie części i to właśnie w pierwszej z nich, stanowiącej swoisty prequel, pojawia się De Niro, bezbłędnie wcielając się w młodego Don Vito (starego, w pierwszej odsłonie serii, zagrał oczywiście Marlon Brando).
"Taksówkarz" (1976), kolejne dzieło duetu Scorsese - De Niro, skupiał się na losach tytułowego bohatera, weterana wojny w Wietnamie (wreszcie główna rola De Niro), który z powodu ciężkich przeżyć na froncie, a także postępującej desperacji i samotności, cierpi na mentalne zaburzenia. Weterana wietnamskiej wojny De Niro zagrał też w "Łowcy jeleni" (1978) Michaela Cimino. Aktor wcielił się w pracownika huty żelaza, który wraz z dwoma przyjaciółmi (Christopher Walken, John Savage) zaciąga się, a następnie zostaje wzięty do niewoli. Żołnierze Vietcongu zmuszają całą trójkę, a także pozostałych jeńców, do gry w rosyjską ruletkę...
We "Wściekłym byku" (1980) artysta wcielił się w Jake'a La Mottę, mistrza świata z 1949 roku, uważanego za jednego z najlepszych bokserów w historii. Tytuł filmu Scorsese odnosił się do pseudonimu pięściarza, który zyskał, ponieważ na ringu był bezwzględny i brutalny. Podczas przygotowań do filmu De Niro przeszedł przez serię ćwiczeń i treningów. Wziął nawet udział w trzech prawdziwych walkach z czego wygrał dwie. Ponadto musiał przytyć aż 27 kilogramów, by wiarygodnie zagrać La Mottę w późniejszym okresie życia. Wszystkie te wysiłki opłaciły się - znów nagrodzono go Oscarem (tym razem za rolę pierwszoplanową).
"Dawno temu w Ameryce" (1984) to klasyk kina gangsterskiego - rozgrywająca się w ciągu kilkudziesięciu lat historia przyjaźni kilku chłopców z Nowego Jorku. W filmie Sergio Leone De Niro wcielił się w jednego z nich - David "Noodlesa" Aaronsona. Skrajnie odmienną kreację gwiazdor stworzył natomiast w nagrodzonej na festiwalu w Cannes Złotą Palmą "Misji" (1986) Rolanda Joffé. Grany przez niego Rodrigo Mendoza był nawróconym na chrześcijaństwo najemnikiem i łowcą niewolników, który zostaje sprzymierzeńcem młodego księdza (Jeremy Irons), budującego misję dla Indian w środku amazońskiej dżungli.
1990 rok to dwie wybitne role De Niro. W "Chłopcach z ferajny" (1990), jednym z najsłynniejszych filmów w historii kina, De Niro wcielił się w bezwzględnego mordercę - Jamesa Conwaya, który bierze pod swoje skrzydła dwóch rozpoczynających "karierę" w gangsterskim światku młodzieńców (Ray Liotta, Joe Pesci). Z kolei "Przebudzenia" Penny Marshall to oparta na prawdziwych wydarzeniach opowieść o lekarzu (Robin Williams), który za pomocą eksperymentalnego leku przywracał do świadomości pogrążonych w śpiączce pacjentów. De Niro zagrał tu Leonarda, pierwszego z nich, który przeszedł kontrowersyjną terapię.
W "Przylądku strachu" (1991) De Niro wcielił się w niebezpiecznego psychopatę - Maxa Cady'ego (Robert De Niro), który wychodzi na wolność po czternastu latach spędzonych w więzieniu. Ma jeden cel: chce zemścić się na swoim adwokacie, Samie Bowdenie (Nick Nolte).
W 1995 roku De Niro stworzył kolejną wielką rolę w filmie wyreżyserowanym przez Martina Scorsese. W "Kasynie" (1995) wcielił się w Żyda Sama Rothsteina, zwanego "Asem", który jest zawodowym graczem i genialnym hazardzistą. W pewnym momencie mafia postanawia wykorzystać jego "talent" - ściąga go do Las Vegas, powierzając ważną misję. Dzięki wpływowym protektorom Sam obejmuje kontrolę nad kilkoma dochodowymi kasynami.
W tym samym roku powstała również "Gorączka" (1995) Michaela Manna - jedno z najwybitniejszych ekranowych starć w historii kina. Grany przez De Niro Neil McCauley to niepospolity, perfekcyjny i niezwykle zuchwały przestępca. Vincent Hanna (Al Pacino) to natomiast genialny gliniarz z wydziału zabójstw. Obaj stają do pojedynku na siłę, przebiegłość i intelekt.
Ostatnia, jak dotąd, wielką rolą artysty była kreacja w "Poradniku pozytywnego myślenia" (2012) Davida O. Russella, gdzie wcielił się w Patricka Solitano seniora, wraz z żoną (Jacki Weaver), starającego się pomóc w wyjściu na prostą synowi (Bradley Cooper), które ostatnie osiem miesięcy spędził w szpitalu psychiatrycznym.
