Początkowo Darren Aronofsky nie wiązał swojej przyszłości z kinem. Podczas studiów na Harvardzie zaprzyjaźnił się z Seanem Gullette, który później wystąpi w jego pierwszych produkcjach. Ten wprowadził go w świat filmu. Aronofsky nadrobił historię kina i rozpoczął studia reżyserskie. Jeszcze przed otrzymaniem dyplomu zrealizował pierwsze etiudy.
Aronofsky debiutował filmem "Pi" w 1997 roku. Ponieważ nie mógł dopiąć budżetu, poprosił każdego z rodziny i znajomych o pożyczenie mu stu dolarów. Obiecał, że jeśli film zarobi, zwróci im gotówkę z dodatkowymi pięćdziesięcioma dolarami. Jeśli nie - na pewno umieści ich w napisach końcowych. Kosztujący niecałe 60 tysięcy dolarów obraz zadebiutował na festiwalu w Sundance. Tam otrzymał nagrodę za najlepszą reżyserię. Zaraz znalazł dystrybutora. W kinach udało mu się zarobić ponad 3,2 miliona dolarów.
Debiut Aronofsky'ego opowiadał o genialnym matematyku Maksie, który wierzy, że liczby są kluczem do całkowitego poznania świata. Jego badania przykuwają uwagę maklerów giełdowych oraz skrajnego odłamu Chasydów. Maksa nawiedzają potworne bóle głowy i halucynacje, a jego badania tkwią w martwym punkcie. Wszystko zmienia się, gdy przez przypadek dokonuje pewnych obliczeń. Odkrycie potęguje jego poczucie zagrożenia. Max czuje się zaszczuty i wierzy, że grozi mu śmiertelne niebezpieczeństwo.
Aronofsky bawił się w swoim czarno-białym filmie różnymi poetykami. Nawiązywał do filmów Davida Lyncha, kina noir i niemieckiego ekspresjonizmu. Eksperymentował także z formą, opracowując tak zwany "hiphopowy montaż" - sekwencję kilkunastu szybkich ujęć, mającą przedstawiać przyjmowanie przez bohaterów narkotyków, ich sny lub gwałtowne procesy myślowe. Uwagę recenzentów zwróciła także ścieżka dźwiękowa autorstwa Clinta Mansella, z którym reżyser współpracuje do dziś. "Pi" uczyniło z Aronofsky'ego jednego z najciekawszych przedstawicieli młodego pokolenia twórców.
Jego kolejny film, adaptacja książki "Requiem dla snu" Huberta Selby'ego Juniora, ukazał się w 2000 roku. Aronofsky otrzymał większy budżet, dzięki czemu udało mu się zaangażować profesjonalnych aktorów - Ellen Burstyn, Jennifer Connelly i Jareda Leto. Film ukazywał losy kilkorga Nowojorczyków, którzy zmagają się z uzależnieniem. Krytycy zwrócili szczególną uwagę na Ellen Burstyn, która wcieliła się w samotną wdowę, tracącą powoli zmysły z powodu leków odchudzających. Aktorka otrzymała nominację do Oscara i Złotego Globu. Sama Burstyn uznała po latach rolę w "Requiem dla snu" za największe osiągnięcie w swojej karierze.
Aronofsky chciał jak najlepiej pokazać zachowanie osoby uzależnionej. Wcielających się w parę ćpunów Jareda Leto i Marlona Wayans poprosił, by przez rozpoczęciem zdjęć na miesiąc zrezygnowali z cukru i seksu. Ten pierwszy nie poprzestał tylko na tym. Wyznający aktorską metodę Leto drastycznie schudł, a podczas przygotowań do roli zaprzyjaźnił się z prawdziwymi narkomanami. W jednym z wywiadów przyznał, że w scenach zażywania narkotyków wstrzykiwał sobie wodę. Nazwał to najokropniejszym doświadczeniem na planie i przysiągł, że nigdy więcej tego nie zrobi.
Na swój kolejny film Aronofsky kazał czekać aż sześć lat. "Źródło" opowiadało trzy historie. W każdej z nich główną rolę zagrał Hugh Jackman. W przeszłości konkwistador poszukuje źródła młodości. W teraźniejszości lekarz stara się uratować śmiertelnie chorą żonę. W przyszłości kosmiczny podróżnik chce spędzić wieczność ze swoją miłością. Wydumany obraz spotkał się ze skrajnym przyjęciem - po pokazie podczas festiwalu w Wenecji część krytyków buczała, inni zgotowali mu 10minutową owację. Ostatecznie film okazał się jednak porażką. Aronofsky'emu dostało się za problemy z tonacją, rozbuchaną narrację oraz brak jasnego kierunku twórczego.
W odpowiedzi reżyser zrealizował najskromniejszy film of czasu "Pi". Podczas festiwalu w Wenecji w 2008 roku premierę miał jego "Zapaśnik". W roli głównej - starego wrestlera, który najlepsza lata kariery ma już za sobą - pojawił się Mickey Rourke. Film spotkał się z jednoznacznie pozytywnymi reakcjami. Z Wenecji wyjechał ze Złotym Lwem. Aronofsky wcześniej stoczył bój z wytwórnią, która w roli głównej widziała Nicolasa Cage'a. Reżyser twierdzi, że wraz z aktorem przeprowadzili miłą rozmowę, po której ten zrezygnował na rzecz Rourke'a. Według Cage'a sytuacja wyglądała nieco inaczej. Musiał zrezygnować z roli, ponieważ nigdy nie nabrałby tyle masy mięśniowej, by przypominać prawdziwego zapaśnika. Jakkolwiek nie przebiegłaby ta historia, wybór reżysera okazał się słuszny. Rourke zachwycił krytyków i widzów. Otrzymał Złoty Glob, nagrodę BAFTA i nominację do Oscara.
W "Czarnym łabędziu" (2010) Aronofsky powrócił do swoich ulubionych motywów - zatarcia granicy rzeczywistości i wyobrażeń. Skupił się także na rozpadzie psychiki bohaterki na wzór "Wstrętu" Romana Polańskiego. Film opowiadał o Ninie (Natalie Portman), balerinie, która walczy o główną rolę w tytułowym balecie. Skryta i niedojrzała dziewczyna do reszty poświęca się morderczym treningom, które doprowadzają jej ciało do granic fizycznej wytrzymałości. Chaos w jej życiu potęguje pojawienie się nowej tancerki, stanowiącej jej przeciwieństwo Lily (Mila Kunis). Rywalka szybko zaczyna fascynować Ninę...
Recenzje były w większości przychylne. Film Aronofsky'ego szybko stał się jednym z faworytów w wyścigu po nagrody. Twórca "Czarnego łabędzia" otrzymał nominację za najlepszą reżyserię do Oscara, Złotego Globu i BAFTy. Ostatecznie triumfowała tylko Portman, która za swoją rolę zdobywała każde możliwe wyróżnienie. Już po zakończeniu wyścigu po Oscary pojawiła się mała kontrowersja. Sarah Lane, tancerka i dublerka Portman, wyjawiła, ze producenci zabronili jej mówić w jak wielu scenach zastępowała ona aktorkę. Według nich mogło to negatywnie wpłynąć na jej oscarowe szanse.
Sukces "Czarnego łabędzia" przyćmiły jednak doniesienia dotyczące życia prywatnego Aronofsky'ego. Z aktorką Rachel Weisz zaczął spotykać się w 2001 roku. W 2005 roku wzięli ślub, a rok później na świat przyszło ich pierwsze dziecko. W listopadzie 2010 roku para ogłosiła, że zamierzają się rozstać. Niemniej oboje chcieli w równym stopniu uczestniczyć w wychowaniu swojego syna. Weisz wkrótce wzięła ślub z Danielem Craigiem, odtwórcą roli Jamesa Bonda.
Następnym projektem reżysera był "Noe: Wybrany przez Boga" (2014). Oparty na Starym Testamencie film przedstawiał budowę arki oraz życie ocalonych po biblijnym potopie. W Noego wcielił się Russell Crowe, natomiast jego najbliższych zagrali Jennifer Connelly, Logan Lerman i Emma Watson. W czasie postprodukcji Aronofsky skonfliktował się z wytwórnią Paramonut, która chciała zaprezentować niedokończony film na pokazach testowych. Tak też zrobiła, mimo protestów reżysera. Opinie po nich były negatywne, jednak Aronofsky'emu udało się wprowadzić film do kin w formie odpowiadającej jego zamysłom. Recenzje były różne, ale przychody wyniosły ponad 362 miliony dolarów.
Ostatni film reżysera stanowi jednocześnie jego największą porażkę. "mother!" (2017) miała swoją premierę podczas festiwalu w Wenecji. Przepełniony religijnymi alegoriami film opowiadał o artyście (Javier Bardem) i jego będącej w zaawansowanej ciąży żonie (Jennifer Lawrence), których odwiedza para nieznajomych (Ed Harris i Michelle Pfeiffer). Film wywołał spore kontrowersje z powodu zawartych w nim scen przemocy. Krytycy byli podzieleni. Jedni chwalili reżysera za eksperymentalną formę, inni zarzucali mu bełkot. Wątpliwości nie mieli jednak widzowie, wychodzący z seansów w trakcie ich trwania. Chociaż film zarobił 44 miliony dolarów przy 30 milionowym budżecie, oceny widowni były skrajnie złe. Aronofsky, Lawrence i Bardem otrzymali nominacje do Złotych Malin.
Zadowolone były jednak serwisy plotkarskie. Podczas pracy nad "mother!" Aronofsky zaczął spotykać się z młodszą od niego o 22 lata Jennifer Lawrence. Aktorka mówiła, że przy nim "nigdy nie czuje się niezręcznie", nazywała go "geniuszem" oraz przyznawała, że podczas pracy nad filmem połączyła ich wspólna energia. Para rozstała się jednak w listopadzie 2017 roku.
