Miłość do komedii Farley odkrył podczas studiów. Zaraz po ich ukończeniu przeprowadził się do Chicago, gdzie stawiał pierwsze kroki w karierze aktorskiej. Improwizacji uczył się w prestiżowym iO Theatre. Później trafił do równie znanego Second City. W 1989 roku znalazł się w jego głównej obsadzie. Tam też wypatrzył go Lorne Michaels, twórca popularnego programu komediowego "Saturday Night Live". Farley dołączył do jego obsady w 1990 roku. Spotkał tam Adama Sandlera, Davida Spade'a i Chrisa Rocka - komików, z którymi zaprzyjaźnił się i chętnie współpracował.
Farley nigdy nie ukrywał, ze jego idolem był John Belushi, który występował w czterech pierwszych sezonach SNL. Obu wiele łączyło - przede wszystkim warunki fizyczne i temperament. Postaci Farley'a często stanowiły tykającą bombę. Wybuchał nagle i krzyczał, zasypując innych gradem inwektyw. Publiczność go uwielbiała, a koledzy z planu nie wiedzieli, czego się po nim spodziewać. Często wybuchali śmiechem w czasie programu na żywo i z trudem próbowali go tłumić.
Farley zyskał sławę także z powodu swojego zachowania poza kamerami. Razem z Sandlerem często dzwonili do obcych osób lub Rockefeller Plaza 30, gdzie nagrywano SNL. Gwiazdor "Billy'ego Madisona" udawał zdezorientowaną starszą panią. Farley był mniej subtelny - ku uciesze zebranych pierdział do słuchawki. Sandler utrzymywał, że jego przyjaciel uwielbiał wywoływać niezręczne sytuacje. Jadąc autem często wystawiał goły tyłek przez okno. Legendą stały się także obiady, na które aktorzy z SNL zapraszali gości po nagraniu odcinka. Farley zawsze zamawiał sześć dań, a później dodawał, że porcje mają być podwójne. Pochłaniał wszystko.
W programie wykreował kilka postaci, które wspominane są do dziś. Przede wszystkim Matta Foley'a - mówcę motywacyjnego, który jako przykład porażki życiowej zawsze podawał siebie. Wielką popularnością cieszył się także jego skecz z Patrickiem Swayze, w którym obaj starali się dostać do zespołu chippendales. Farley, mimo swej tuszy, zaskakiwał zwinnością. Dzięki popularności SNL jego największe gwiazdy - w tym także on - zaczęły występować w filmach kinowych.
W pierwszej kolejności Farley pojawił się w małych rolach w obu częściach "Świata Wayne'a", w którym główne role grali jego starsi koledzy z SNL - Mike Myers oraz Dana Carvey. W 1995 roku zagrał szkockiego kierowcę autobusu szkolnego w "Billym Madisonie", którego gwiazdą był Sandler. W tym samym roku obaj zostali zwolnieni z SNL. Farley postanowił w pełni poświęcić się filmom. Wraz ze swoim najlepszym przyjacielem Spade'em wystąpił w dwóch komediach: "Tomciu Paluchu" (1995) i "Czarnej owcy" (1996). Obaj powtarzali postawy z SNL. Spade był tym spokojnym i niecierpliwym, natomiast Farley głośnym i dziecinnym.
Recenzje ich filmów były różne. Szczególnie ostro dostało im się od jednego z najpopularniejszych krytyków w Stanach, Gene'a Siskela. Stwierdził on, że "Czarna owca" to jeden z trzech filmów w jego życiu, z których wyszedł. Później dodał, że Farley jest irytujący, a porównywanie go do Johna Belushiego lub Johna Candy'ego jest obrazą dla tych nieżyjących aktorów. Z kolei Roger Ebert, przez wielu uważany za ojca krytyki filmowej, stwierdził, że film był skrajnie zły, ale wierzył, że Farley mógłby wypaść dobrze, gdyby tylko dostał lepszy scenariusz.
Niestety, aktor nie miał szczęścia do nich szczęścia. Kolejna produkcja, w której zagrał główną rolę, "Wielki, biały ninja" (1997), okazała się kasowym i artystycznym fiaskiem. Farley po pierwszym pokazie płakał w ramię swojego agenta i prosił go, by więcej nie zmuszał go do występowania w takich filmach.
Farley'owi od początku kariery towarzyszyły alkohol i narkotyki. Szybko się od nich uzależnił. Bywały dłuższe momenty, gdy był czysty, po czym znów wracał do nałogu. "Wiedzieliśmy, kiedy to się działo. Za każdym razem. Jego włosy inaczej wyglądały, pocił się, jego spojrzenie było inne... (...) Nienawidziłem tego" - wspominał Sandler. Farley przebywał na odwyku aż 17 razy. Gdy z niego wychodził, za każdym razem obiecywał, że kończy z narkotykami. Niestety, prędzej czy później wracał do nich.
25 października 1997 roku Farley miał wystąpić jako gospodarz odcinka "Saturday Night Live". Michaels był świadomy jego złego stanu zdrowia. Farley'a zapowiedział Rock, który po odejściu z SNL odniósł ogromny sukces. To, co dla widzów było powrotem starego znajomego, w rzeczywistości stanowiło plan B. Gdyby Farley nie był w stanie wystąpić z powodu swojego uzależnienia, Rock miał wskoczyć na jego miejsce. Tak się jednak nie stało. Nikomu nie umknął jednak zły stan aktora. Głos Farley'a nie był już tak mocny, energia, która zwykle nie pozwalała mu ustać w miejscu, zdawała się go opuszczać.
18 grudnia 1997 roku młodszy brat Farley'a znalazł jego ciało. Bezpośrednią przyczyną śmierci okazał się miks kokainy i morfiny. "Najbardziej smucił mnie fakt, że nie byłem zaskoczony" - powiedział Myers. Na jego pogrzebie pojawiło się wielu komików, w tym Sandler i Dan Aykroyd, najlepszy przyjaciel Johna Belushiego. Zabrakło Spade'a, który jeszcze przez długi czas nie mógł pogodzić się ze śmiercią przyjaciela.
Po śmierci Farley'a swą premierę miały jeszcze dwa filmy, w których wziął udział: "Bohaterowie z przypadku" oraz "Brudna robota" - oba przyjęte fatalnie. Aktor miał także podłożyć głos pod Shreka w popularnym filmie animowanym. W chwili swojej śmierci nagrał ponad 80% dialogów. Żaden z nich nie został wykorzystany. Wszystkie zostały nagrane od początku, a rolę zielonego ogra przejął Myers. Farley miał także wystąpić w nowej wersji "Pogromców duchów" (projekt skasowano) oraz planowanych przez Sandlera "Dużych dzieciach" (zastąpił go Kevin James).
Koledzy z SNL wspomnieli o nim pod koniec komedii "Mały Nicky" - tam Farley po śmierci trafił do nieba, został instruktorem aerobiku i związał się z piękną anielicą o wyglądzie Reese Whiterspoon. Sylwetkę komika upamiętniono także w dokumencie "I am Chris Farley", który ukazał się w 2015 roku. Spade przyznał w nim, że wciąż myśli o zmarłym przyjacielu. Z kolei Sandler zadedykował mu piosenkę podczas swojego programu zrealizowanego dla Netfliksa.
