Reedus jest fotografem, malarzem i rzeźbiarzem. Największe sukcesy odniósł jednak jako aktor. Grać zaczął przypadkiem - gdy podczas jednego z przyjęć w Los Angeles zachęcono go do spróbowania swych sił w teatrze. W 1997 roku debiutował w "Mutancie" Guillermo del Toro. Przez resztę swej kariery grywał głównie małe role. Nawet gdy był już rozpoznawalny, w "Psach mafii" zagrał niewielki epizod - chociaż jego nazwisko widniało na plakacie promującym film.
Przełomem dla Reedusa mogła okazać się rola w "Świętych z Bostonu". "Mogła", ponieważ kultowy dziś film nie miał szczęścia w kinie i drodze do niego. Reżyser Troy Duffy próbował go zrealizować przez kilka lat. W 1997 roku podpisał umowę z wytwórnią Miramax, którą ta w końcu zerwała. Duffy zdecydował się więc na produkujące firmy niezależne Franchise Pictures. Dzięki temu mógł w końcu zebrać obsadę. Reedus otrzymał rolę jednego z braci, którzy rozpoczynają prywatną wojnę z gangsterami. Duffy chciał kogoś bardziej rozpoznawalnego - na przykład Marka Wahlberga lub Stephena Droffa - ale nie było go na nich stać.
"Święci z Bostonu" zostali pokazani w Cannes, gdzie nie zainteresowali żadnego dystrybutora. W Stanach film okazał się klapą. Był puszczany w kilku kinach przez tydzień. Recenzje były w większości negatywne. Krytycy ganili Duffy'ego za gloryfikowanie brutalności oraz nierozwinięcie wątku wiary obu braci, a sam film określili marną kopią dzieł Tarantino. Reedus i grający drugiego z protagonistów Sean Patrick Flanery zostali określeni jako drewniani i nijacy.
Kiedy "Święci z Bostonu" trafili na rynek wideo, okazali się niespodziewanym hitem. Łączne przychody przyniosły ponad 50 milionów dolarów. Duffy, Reedus i pozostali aktorzy nie zobaczyli z tej sumy ani centa - wszystko przez umowy podpisane z Franchise Pictures. Twórcy filmu poszli do sądu i procesowali się z wytwórnią przez długi czas. Ostatecznie doszło do ugody, a Franchise wypłaciło im niepodane do wiadomości publicznej sumy. Prawa do postaci wróciły do Duffy'ego, który zaraz przystąpił do prac nad sequelem.
Film "Święci z Bostonu II: Dzień wszystkich świętych" wszedł na ekrany kin w 2009 roku. Podobnie jak pierwsza część, nie sprzedał się on dobrze na dużym ekranie - zarobił zaledwie niecałe 11 milionów. Za to wpływy z płyt DVD przyniosły ponad 50 milionów dolarów. Recenzje znów były fatalne. Zaraz po premierze Duffy ogłosił, że rozpoczyna przygotowania do trzeciej części cyklu. Póki co nic więcej o niej nie wiadomo.
W 2010 roku Reedus otrzymał rolę, która miała się okazać najważniejszą w jego karierze. W pierwszym sezonie adaptacji komiksu "The Walking Dead" o grupie ocalałych z apokalipsy zombie aktor pojawił się w kilku odcinkach gościnnie jako Daryl Dixon - dzierżący kuszę tropiciel. Postać została stworzona specjalnie na potrzeby serialu.
Reedus tak bardzo przypadł do gustu producentom i widzom, że od drugiego sezonu produkcji znajduje się w jej głównej obsadzie. W 2018 roku, gdy twarz "The Walking Dead", Andrew Lincoln, opuścił serial, nazwisko odtwórcy roli Daryla znalazło się na pierwszym miejscu listy płac.
Aktor ma także dosyć burzliwą historię z grami wideo. Został zaangażowany do "Silent Hills", kolejnej części popularnego horroru, tworzonego przy współpracy legendarnego twórcy Hideo Kojimy oraz Guillermo del Toro, zdobywcy Oscara za "Kształt wody". Gra została jednak anulowana, ku zawodzie pracujących nad nią osób i fanów. Kojima zaprosił jednak Reedusa do swojego nowego projektu. W "Death Stranding" udzieli on swojej podobizny i głosu głównemu bohaterowi. Oprócz niego zaangażowano także del Toro, Madsa Mikkelsena i Leę Seydoux. Póki co nie podano daty wydania produkcji.
