Pierwsze ślady osadnictwa na obszarze Wielkich Jezior Mazurskich sięgają 15 tys. lat. Nazwa Prusy pojawiała się w połowie IX wieku, a pierwsze wzmianki o nich pochodzą z relacji kupców włoskich. Chrystianizacji Prus próbował pod koniec X wieku święty Wojciech, ale ani jego wyprawa, ani wyprawy książąt polskich nie przyniosły stałych zdobyczy. Ostatecznie dzieła dokonali rycerze Zakonu Krzyżackiego, sprowadzeni na Mazowsze w XIII wieku, by wypełnić postanowienia bulli papieża Innocentego III z 1206 roku. W krucjacie przeciwko Prusom obok Krzyżaków wzięli udział rycerze z Polski, Czech i krajów Europy Zachodniej. W roku 1243 nastąpił podział ziem pruskich na Warmię i Mazury: papież Innocenty IV przydzielił trzy diecezje mazurskie rosnącym w siłę Krzyżakom, zaś diecezję warmińską oddał pod zarząd biskupa polskiego. W kronikach roku 1283 zabrakło wzmianek o krzyżackich zmaganiach z Prusami, pojawiły się natomiast zapiski o starciach z Litwinami i Żmudzinami, rok ten uznaje się za datę zakończenia podboju Prus. Stosowana przez Krzyżaków taktyka spalonej ziemi tłumaczy rychły upadek plemion pruskich.
Podbici Prusowie z północy przejęli język i kulturę niemiecką, natomiast na południu i wschodzie zasymilowali się z Polakami i Litwinami, napływającymi - głównie z Mazowsza - na tereny polsko-pruskiego pogranicza od XIV wieku. Pogańskie obyczaje Prusów przetrwały sporadycznie w Sambii (rejon dzisiejszego Kaliningradu) do pierwszej połowy XVI w. Jeszcze w roku 1561 pastor Abel Will wydał "Mały katechizm" Marcina Lutra w języku pruskim, ale w ciągu stu następnych lat język pruski ostatecznie wymarł.
W wyniku wojny trzynastoletniej, na mocy pokoju toruńskiego 1466 roku, Polska odzyskała Pomorze Gdańskie, Ziemię Chełmińską i Michałowską, a także część Warmii wraz ze stolicą państwa zakonnego Malborkiem (tzw. Prusy Królewskie, katolickie). Ponadto mistrzowie Zakonu Krzyżackiego stali się lennikami władców polskich. Jednak od roku 1501 odmawiali składania hołdu, co w latach 1519-21 doprowadziło do kolejnej wojny krzyżacko-polskiej, sekularyzacji państwa (tzw. Prusy Książęce, gdzie religią obowiązującą był luteranizm), i hołdu pruskiego, złożonego Zygmuntowi Staremu w Krakowie w 1525 roku.
W 1618 roku władzę w Prusach Książęcych, w wyniku unii personalnej, przejmuje brandenburskie skrzydło rodu Hohenzollernów, dążące do uniezależnienia Prus od Polski. Stało się to na mocy traktatów welawsko-bydgoskich (1657), w których w zamian za zerwanie związków wojskowych ze Szwecją (było to w czasie potopu) Hohenzollernowie zyskali suwerenność Prus Książęcych i ziemię lęborsko-bytowską jako lenno.
W wyniku epidemii dżumy w latach 1709-11 ludność Prus zmniejszyła się o jedną trzecią, co w latach 30. XVIII wieku wywołuje nową falę osadnictwa. Na Warmię i Mazury napływa ludność szwajcarska, szkocka i francuska. Najwięcej jednak - i to mimo zakazu wydanego w roku 1724 - było osadników z Polski i Litwy, głównie z Mazowsza. Ta grupa daje początek społeczności, którą dziś nazywa się Mazurami - od używanej przez nich gwary mazowieckiej.
W wyniku rozbioru Polski, w 1772, połączono Prusy z Pomorzem i Brandenburgią. Od tego momentu zaczęły funkcjonować nazwy urzędowe: Prusy Wschodnie i Prusy Zachodnie. Z początkiem XIX wieku przez Mazury przetaczają się wojska rosyjskie i napoleońskie. Po upadku Napoleona następuje ożywiony rozwój Prus, prowadzący do zjednoczenia Niemiec i powstania Cesarstwa Niemieckiego (1871). Dla umocnienia zjednoczenia premier Otto von Bismarck prowadził rygorystyczną politykę przymusowej germanizacji. Dominujący język polski wyeliminowano ze szkół, urzędów i kościołów, w 1873 roku do szkół wprowadzono obowiązkowy język niemiecki.
Po I wojnie światowej, która przyniosła klęskę Niemcom i dała początek II Rzeczypospolitej Polskiej, rozpoczął się spór o Mazury. Spór rozstrzygnąć miał plebiscyt na Warmii, Mazurach i Powiślu, przeprowadzany pod nadzorem komisji międzysojuszniczych Ligi Narodów. Argumentem strony polskiej była przynależność części Prus Wschodnich do Polski przed 1772 rokiem a także fakt posługiwania się językiem polskim przez około 80 proc. mieszkającej tam społeczności. Plebiscyt przeprowadzono 11 VII 1920 roku, w momencie fatalnej sytuacji na froncie polsko-bolszewickim, kiedy wysiłek państwa skierowany był na obronę wschodnich granic. W tym czasie Niemcy sprowadzili na obszar objęty plebiscytem około 100 tys. emigrantów z głębi kraju i uruchomili ogromny aparat propagandowy, szermujący m.in. brakiem zainteresowania Rzeczypospolitej plebiscytem. W efekcie w 15 powiatach Warmii, Mazur i Powiśla za Polską opowiedziało się od kilku do kilkunastu procent mieszkańców.
W okresie międzywojennym Warmia i Mazury przeżywają dynamiczny rozwój turystyki i rekreacji, ale i budowę infrastruktury wojskowej. W roku 1936 Melchior Wańkowicz publikuje swój reportaż "Na tropach Smętka" - reporterski zapis podróży kajakiem po wodach Prus Wschodnich, ukazujący poza walorami turystycznymi jezior mazurskich relacje między ludnością polską i niemiecką, z naciskiem na walkę o zachowanie polskich tradycji mimo germanizacyjnego naporu.
Pod koniec II wojny światowej, zimą 1945 roku, ludność Mazur opuściła swoje siedziby, uciekając przed Armią Czerwoną. Na miejscu pozostali nieliczny - traktowani zarówno przez żołnierzy sowieckich, jak i władze polskie (na mocy konferencji jałtańskiej ziemie przypadły po wojnie Polsce - jako rekompensata za Kresy Wschodnie, przejęte przez ZSRR) jak Niemcy - mimo częstokroć polskich korzeni. Prowadzono politykę przymusowej polonizacji, zmuszano do posługiwania się językiem polskim, zamieniano ewangelickie zbory na kościoły katolickie, wypominano opowiedzenie się za Hitlerem w latach 30., nakłaniano do wyjazdu do Niemiec. W efekcie planowych działań władz PRL 400 tysięcy rdzennych Mazurów wyjechało do Niemiec, na ojcowiźnie pozostała garstka. Na miejsce tych, którzy wyjeżdżali, sprowadzano osadników zza Buga, mieszkańców dawnych Kresów oraz polskich repatriantów z Syberii, a także Łemków i Ukraińców z Polski południowo-wschodniej (przesiedlonych w wyniku "Akcji Wisła" z 1947 roku).
