Od wieków dzieci całego świata wiedzą, że nocą w ciemnych zakamarkach ich pokojów kryją się potwory. Gdy tylko rodzice ucałują je na dobranoc i zgaszą światło, potwory budzą się do życia i zaczynają straszyć. Dzieci nie zdają sobie jednak sprawy, że potwory nie chcą zrobić im krzywdy - po prostu wykonują swoją pracę...
Monstropolis jest domem dla całej menażerii niesamowitych potworów, które czerpią energię życiową z ludzkich krzyków. W centrum miasta mieści się fabryka "Potwory i spółka". Co noc wyruszają z niej elitarne oddziały potworów, które wkraczają do świata ludzi, by straszyć dzieci i kolekcjonować ich krzyki. Zadanie o tyle trudniejsze, iż potwory wierzą, że dzieci są toksyczne i bezpośredni kontakt z nimi może być fatalny w skutkach. Prezes firmy, pan Moczyknur zdaje sobie sprawę, że fabryka stoi w obliczu kryzysu, bo dzieci nie jest już tak łatwo przestraszyć jak kiedyś.
Najważniejszym potworem w całej fabryce jest James P. Sullivan, zwany Sulley, wysoki na prawie dwa i pół metra niebiesko-zielony stwór z rogami i fioletowymi cętkami. Jego asystentem jest jednooki, cytrynowo-zielony potwór o nazwisku Mike Wazowski, z którym Sulley przyjaźni się i dzieli pokój.
Potwory wiodą beztroskie życie. Sullivan jest mistrzem w swoim fachu, a jego jedynym konkurentem jest przypominający kameleona Randal, któremu marzy się równie wielka kariera. Mike zabiega o względy Celinki, recepcjonistki w fabryce potworów, która wydaje się odwzajemniać jego uczucia.
Pewnej nocy Sullivan zostaje w pracy po godzinach i odkrywa niedomknięte drzwi do świata ludzi. Kierowany ciekawością otwiera je i ku swemu przerażeniu wpuszcza do fabryki małą dziewczynkę, którą chcąc nie chcąc musi się zaopiekować. Sullivan i Mike nadają jej imię Bu i zabierają ją do swego domu. Mają nadzieję, że zyskawszy na czasie w spokoju opracują plan akcji ratunkowej.
Następnego dnia przebierają Bu za potwora i zabierają ją do fabryki. Liczą, że uda im się odnaleźć zagubione drzwi i bezpiecznie odesłać dziewczynkę do domu, zanim ktokolwiek z Monstropolis odkryje jej obecność. Nie przypuszczają nawet, że trafią na trop niesamowitego spisku, który może zagrozić istnieniu całego ich świata...
