Kluczem do sukcesu była trafna obsada dwóch głównych ról. Martin Bregman mówi: niewielu aktorów świeżo po czterdziestce udźwignęłoby ciężar roli Lincolna Rhyme'a - mogę ich policzyć na palcach jednej ręki. Potrzebowaliśmy kogoś, kto łączyłby w sobie cechy wytrawnego aktora i gwiazdy kina, a tym kimś okazał się Denzel Washington. Praca z nim była dla nas źródłem niezmiernej satysfakcji. Udała mu się bowiem rzecz wspaniała: wniósł do roli wyczucie realizmu, a swego bohatera obdarzył nieprzeciętną inteligencją. Phillip Noyce mówi: „Rhyme nie może się swobodnie poruszać, liczy się więc jego głos, wyraz oczu i praca umysłu. Jest bardzo inteligentnym facetem, którego życie ciężko doświadczyło. Nie rusza się ani na krok, musiał go więc zagrać wspaniały aktor, a Denzel zalicza się do największych”.
O roli Amelii marzyło wiele hollywoodzkich aktorek, producent Martin Bregman nie kryje jednak, że ostateczny wybór nie należał do trudnych: „kiedy zobaczyliśmy Angelinę Jolie w filmach "Gia" i "George Wallace", zrozumieliśmy, że mamy naszą Amelię. Nie sądzę, by ktokolwiek mógł jej dorównać” - mówi. Jest przekonany, że "Kolekcjoner kości" zapoczątkuje wielką karierę aktorki: „ jestem gotowy pójść o zakład, że Angelina to najlepsza aktorka, jaka pojawiła się w kinie w ciągu ostatnich dwudziestu lat”.
Wiele uwagi poświęcono obsadzie ról drugoplanowych. Martin Bregman mówi: „gdy realizuje się film tak głęboko zakorzeniony w rzeczywistości, postacie ludzkie musi cechować maksymalny realizm, a "Kolekcjoner kości" to thriller inny niż te, które do tej pory widziałem i wyprodukowałem. Naszych aktorów dobraliśmy z niezwykłą starannością”.
Producent Louis Stroller dodaje: „Nasz film opiera się na wspaniałym dialogu, mrocznej tajemnicy, wciągającej intrydze i wielu różnorodnych elementach, które powiązano w spójną całość. Widzowie muszą w nim brać aktywny udział. Wymagamy od nich myślenia”.
