Urodził się w 1905 roku w Houston w Teksasie jako jedyne dziecko nafciarza Howarda Robarda Hughesa i Allene Gano Hughes, dziedziczki z Dallas. Ojciec zbił kolosalną fortunę wymyślając i patentując nowy typ wiertła, który zrewolucjonizował przemysł naftowy. Rodzice uczyli Howarda by trzymał się z dala od ludzi. Matka z powodu jego obsesyjno kompulsywnych zaburzeń izolowała go od normalnego życia. Mały Howard zaczął też tracić słuch. Nękało go dzwonienie w uszach, które towarzyszyło mu potem przez całe życie.
Howard ujawnił swój geniusz, gdy jako 11-latek skonstruował pierwszy w Houston nadajnik radiowy.
W wieku 14 lat Howard odbył pierwsze lekcje pilotażu i tak zaczęła się jego pasja. Jako dziecko mówił, że będzie najlepszym na świecie pilotem, najlepszym na świecie filmowcem i najbogatszym człowiekiem na ziemi. Te trzy rzeczy stały się jego obsesją.
W 1922 roku zmarła matka Howarda, w dwa lata później jego ojciec. W wieku 18 lat został sierotą. Odziedziczył majątek wyceniony na milion dolarów.
W 1925 roku Howard walczył, by przejąć kontrolę nad firmą ojca, Hughes Tool. Nie miał jeszcze 21 lat i musiał sądownie domagać się uznania go za pełnoletniego. Wygrywając sprawę z zarządem stał się szefem firmy. Jednak to nie firma go pochłonęła. Ruszył do Hollywood, by realizować marzenia o filmie. Stroną finansową zajęła się odziedziczona firma.
Do końca lat 20. Howard gorączkowo pracował nad „Aniołami piekieł”. Do filmu pozyskał największą prywatną flotę powietrzną na świecie. Podczas filmowania sam wykonywał wiele scen kaskaderskich. Rozbił też samolot zwiadowczy łamiąc sobie kość policzkową. Dążąc do perfekcji, a było już to pod koniec zdjęć, Hughes zdecydował nagrać film raz jeszcze z wykorzystaniem najnowszej nowinki technicznej – dźwięku. Budżet filmu sięgnął rekordowej liczby 3.8 miliona dolarów.
Premiera „Aniołów piekieł” odbyła się w 1930 roku. I choć był to środek Wielkiego Kryzysu, film odniósł oszałamiający sukces, bijąc rekordy oglądalności. Grająca w filmie 19-letnia wówczas, nikomu nieznana dziewczyna Jean Harlow stała się gwiazdą. Film otrzymał nominację do Oscara za zdjęcia.
Howard wyprodukował w sumie 26 filmów, w tym znane do dziś „Człowiek z blizną” czy „Królowie przestworzy”.
Rozwijając trwałą pasję do latania i wierząc, że to przemysł przyszłości, Hughes w 1932 założył Hughes Aircraft i zatrudnił najlepszych inżynierów w kraju.
W 1935 roku Hughes bije rekord prędkości lecąc 567km/h samolotem własnej konstrukcji H-1. W 1937 roku bije kolejny rekord, tym razem leci w poprzek Stanów Zjednoczonych - z Los Angeles do New Jersey. Zajmuje mu to 9 godzin i 27 minut. Bije poprzedni rekord o 117 minut.
Jeden z najsłynniejszych lotów Hughesa miał miejsce w lipcu 1938 roku. Pobił nim kolejny rekord lecąc dookoła świata w 3 dni, 19 godzin i 17 minut.
W późnych latach 30 i wczesnych 40. Hughes stał się legendą Hollywood. Romansował z wieloma gwiazdami filmowymi: Bette Davis, Ginger Rogers, Ritą Hayworth i przede wszystkim z Katharine Hepburn. Związek z nią trwał trzy lata. Z kolei z Avą Gardner Hughes łączył się i rozstawał przez dwie dekady.
W roku 1939 Hughes wykupił większość udziałów TWA i przejął te linie lotnicze. Podpisał umowę z firmą produkująca samoloty Lockheed, by ich inżynierowie w sekrecie zaprojektowali samolot, który mógłby przewyższać osiągami wszystkie istniejące. W rezultacie powstał The Constellation.
W czasie drugiej wojny światowej Howard Hughes miał nadzieję przekształcić Hughes Aircraft w głównego dostawcę samolotów do działań wojennych, ale jego ambitne plany nigdy się nie powiodły.
W połowie lat 40., jako swój wkład w wojnę Hughes zaczyna starania by zbudować największy na świecie statek powietrzny z drewna. Jawiący się Hughesowi jako mityczny Herkules został wyśmiany przez krytyków jako „elegancka gąska” („spruce goose”).
W 1943 roku Hughes wyreżyserował i wyprodukował western „Banita” („Outlaw”) z Jane Russell. Film nie mógł być wyświetlany w Stanach. Cenzura określiła go jako „szargający godność kobiety”. To był drugi i ostatni z wyreżyserowanych przez niego filmów.
W 1944 rozeszły się pogłoski o pierwszym załamaniu psychicznym Hughesa. Oznaki wskazywały na chorobę zwaną dziś zaburzeniami obsesyjno kompulsywnymi i głęboko zakorzenioną paranoję.
W 1946 roku zdarzyła się tragedia. Hughes rozbił się podczas eksperymentalnego lotu swoim XF-11 i spadł na dom w Bevery Hills. W rezultacie poważne obrażenia, jakie odniósł będą nękały go do końca życia.
W 1947 roku senator Owen Brewster z senackiej komisji do spraw przesłuchań, bliski przyjaciel rywala Hughesa z Pan Am Juana Trippe – ogłosił, że przesłuchiwał Hughesa w sprawie korupcji. Gdy Hughes odpierając atak ujawnił, że Brewster prosił go, by połączył się z Pan Am, komisja wstrzymała dochodzenie.
W 1947 roku Hughes odbył jedyny lot Herkulesem (samolot okazał się niezdolny do lotów; miał zabierać na pokład 700 żołnierzy). Do dziś Herkules ma rekordową jak na samoloty rozpiętość skrzydeł 97,5 metra.
W 1953 roku Hughes założył Howard Hughes Medical Institute – jedną z największych medycznych instytucji typu non-profit w Stanach Zjednoczonych.
Mając świadomość nadciągającego wieku odrzutowców, w 1956 roku Hughes i TWA kupili flotę Boeingów 707.
W 1958 roku Hughes udzielił ostatniego wywiadu i przez dwie dekady unikał prasy.
W 1961 Hughes założył Hughes Space And Communications - firmę projektującą i budującą komercyjne satelity. Tutaj powstał pierwszy synchroniczny satelita komunikacyjny, Syncom.
W 1966 roku Hughes sprzedał udziały w TWA za 546 milionów dolarów i przeniósł się do Las Vegas. Tam zajął się kupowaniem hoteli, kasyn i ziemi. Plotki o jego ekscentrycznym zachowaniu były coraz głośniejsze i kiedy Desert Inn Hotel próbował go wyrzucić, on po prostu go kupił i kontynuował swoje samotnicze życie.
Kupił stację telewizyjną w Las Vegas – Channel 8 – by móc spokojnie w nocy oglądać stare filmy. Jeśli zdarzyło mu się przysnąć, dzwonił do stacji i prosił o powtórkę przespanych scen.
Zmarł w kwietniu 1976 roku na pokładzie samolotu lecącego z Acapulco. Zostawił majątek szacowany na 360 milionów dolarów. Robiący oględziny zwłok lekarz musiał pobrać odciski palców, by ustalić jego tożsamość.
