Niewiele osób wie, że McCarthy zaczynała karierę od standu-upowych występów w Nowym Jorku. Następnie ukończyła kurs w słynnym Actors Studio, a potem dołączyła do grupy komediowej The Groundlings, w której grała przez dziewięć lat.
Na początku XXI wieku trafiła wreszcie do Fabryki Snów, gdzie po serii epizodycznych występów ("Go", "Dzieciak", "Aniołki Charliego"), zagrała wreszcie większą rolę - roztargnionej kucharki Sookie St. James - w serialu "Kochane kłopoty".
W kolejnych latach aktorka wciąż pojawiała się w filmach jedynie w trzecio- i czwartoplanowych rolach ("Biały oleander", "Trzeci do pary", "Życie za życie"), za to ponownie szansą na zaistnienie okazała się dla niej serialowa kreacja. McCarthy zagrała Denę w produkcji "Kim jest Samantha?", w której tytułową bohaterką była grana przez Christinę Applegate kobieta wybudzona ze śpiączki i cierpiąca na amnezję.
Pierwszym filmem, w którym McCarthy miała możliwość zaprezentowania warsztatu aktorskiego, był dramat science-fiction "Dziewiątki" z 2007 roku. Co ciekawe w obrazie Johna Augusta aktorka odtwarzała aż trzy role (podobnie zresztą jak inne gwiazdy filmu: Ryan Reynolds i Hope Davis).
"Dziewiątki" nie odniosły sukcesu, więc co najlepszego mogła zrobić McCarthy? Po raz kolejny spróbować sił w telewizji. Zwłaszcza, że teraz w końcu chciano jej powierzyć główną rolę. Aktorka wcieliła się w walczącą z nadwagą nauczycielkę, żonę sympatycznego policjanta w sitcomie "Mike i Molly". Produkcja odniosła spory sukces, a McCarthy otrzymała za udział w niej pierwszą ważną nagrodę - Emmy dla najlepszej aktorki w serialu komediowym.
Po kolejnych mniej znaczących propozycjach filmowych ("Och, życie", "Plan B") McCarthy wreszcie dostała prawdziwą szansę. W przebojowej komedii "Druhny" (2011) Paula Feiga wcieliła się w jedną z tytułowych bohaterek, miłośniczkę zapasów o wyjątkowo rozbuchanym libido.
Za rolę w "Druhnach" McCarthy była nominowana do Oscara, co w wypadku tego typu komediowych kreacji nie zdarza się zbyt często. Wyróżnienie przez Akademię Filmową przyczyniło się do szybkiego wzrostu popularności gwiazdy, którą w kolejnym roku można było oglądać w spin-offie "Wpadki" zatytułowanym "40 lat minęło".
Od tego momentu rozpoczął się najlepszy okres w karierze aktorki. Co najmniej raz w roku wchodzi do kin komedia, w której wciela się w główną rolę. W 2013 roku grała prowadzącą rozrzutny tryb życia na przedmieściach Miami Dianę, która posługuje się danymi bohatera granego przez Jasona Batemana w "Złodzieju tożsamości".
Obsadzając rolę Mullins w komedii "Gorący towar", Paul Feig od razu zwrócił się do znanej sobie z "Druhen" Melissy McCarthy. "Nie znam drugiej aktorki, która aż tak angażuje się w role. Wiedziałem, że wypadnie świetnie" - przekonywał. Jej ekranową partnerką została Sandra Bullock. Już podczas pierwszej próby czytanej stało się jasno, że między paniami panuje niezwykła chemia. "Mamy różne sposoby gry, ale świetnie się uzupełniamy. Od razu zaskoczyło - nie sądziłam, że zgramy się aż do tego stopnia" - przekonywała gwiazda "Grawitacji".
Z filmem związany był jednak duży skandal. Kiedy producenci zaprezentowali plakat "Gorącego towaru", na blogach zawrzało. "Nikt nie ma wątpliwości, jak wygląda Melissy McCarthy. Ma nadwagę i jest [z tego] dumna" - napisał redaktor rozrywkowego bloga Shiznit, który jako pierwszy zauważył znaczny ubytek wagi aktorki. "Dlaczego więc twórcy tego plakatu zrobili co w ich mocy, by odjąć 15 kilo z twarzy MacCarthy?". Krytykując pomysł odchudzenia gwiazdy "Gorącego towaru", spostrzegawczy dziennikarz nazwał go "najgorszym użyciem Photoshopa, z jakim się dotychczas spotkał"...
Co prawda kolejna komedia McCarthy - wyreżyserowana przez jej męża "Tammy" - miała przyzwoity wynik finansowy (100 mln dolarów), ale film niezbyt spodobał się krytykom, a sama aktorka zarobiła za tytułową rolę pierwszą w karierze nominację do Złotych Malin.
W komedii "Mów mi Vincent" McCarthy, wraz z Naomi Watts, zostały obsadzone wbrew stereotypom - pierwsza jako samotna matka, druga jako rosyjska prostytutka. "To tak jakby przypadkiem zamieniono im role - śmiał się grający tytułową rolę Bill Murray. - Melissa jest poważna jak nigdy, a Naomi to tym razem niemal klown".
W kolejnej produkcji Paula Feiga, "Agentce", gwiazda wcielała się w skromną i niedocenianą analityczkę pracującą dla CIA, która musi porzucić wygodne biurko i wkroczyć do akcji. Z kolei w "Szefowej" oglądaliśmy ją w roli Michelle Darnell, najbogatszej kobiety Ameryki, która trafia do więzienia za nielegalny obrót papierami wartościowymi.
W ostatnich latach McCarthy pojawiała się w kolejnych komediowych produkcjach: w "Ghostbusters. Pogromcach duchów" i "Rozprutych na śmierć" oraz w dramatycznej roli w gangsterskim obrazie "Królowe zbrodni".
"Sukces Melissy McCarthy jako najpopularniejszej aktorki komediowej ostatnich lat nie jest przypadkowy. Ona wnosi niezwykłą energię, niezwykłą prawdę. Jest zarazem diabolicznie zabawna i prawdziwa. Ludzie ją kochają, ponieważ jest taka jak my wszyscy" - uważa producent "Ghostbusters" Ivan Reitman.
