Dillon aktorem stał się przez przypadek. W 1978 roku urwał się z lekcji i trafił na osoby odpowiedzialne za casting do filmu "Nad krawędzią" Jonathana Kaplana. Chociaż nie posiadał żadnego przygotowania aktorskiego, nastolatek dostał jedną z głównych ról. Brutalny film o niepełnoletnich członkach gangu nie miał ogólnokrajowej dystrybucji, ale Dillon wywarł dobre wrażenie. Dzięki temu zaczął otrzymywać kolejne propozycje.
W 1983 roku zagrał główną rolę w "Rumble Fish" Francisa Forda Coppoli. Film opowiadał o relacji dwóch braci - starszego Motora (Mickey Rourke), dawnego przywódcy gangu, i wpatrzonego w niego młodszego Rusty'ego (Dillon). Film okazał się kasową klapą, a wśród krytyki i środowiska filmowego wywołał mieszane reakcje. Cześć dawnych współpracowników Coppoli była w szoku - dramat w niczym nie przypominał wcześniejszych filmów twórcy "Ojca chrzestnego". W tym samym roku Dillon wystąpił w "Wyrzutkach" - innym filmie o młodocianych gangach, także zrealizowanym przez Coppolę.
Pierwszym wielkim sukcesem Dillona okazała się rola w "Narkotykowym kowboju" (1989) Gusa van Santa. Wcielił się w przywódcę grupy narkomanów, którzy włamują się do aptek. Po latach aktor przyznał, że jest to jego ulubiony film.
Rok 1998 był dla Dillona wyjątkowo udany. Wystąpił wtedy w dwóch głośnych filmach. W thrillerze erotycznym "Dzikich żądzach" wcielił się w nauczyciela, który zostaje oskarżony przez dwie uczennice o gwałt. Pozornie prosta sprawa szybko zaczyna się komplikować. Pojawiają się kolejne zwroty akcji i trupy. Szok wywołały liczne sceny erotyczne, w tym słynna sekwencja w pokoju motelowym, w której aktorowi partnerowały Neve Campbell i Denise Richards.
Drugim filmem była komedia braci Farrellych "Sposób na blondynkę". Dillon wcielił się w niej w odpychającego i szowinistycznego detektywa, który zostaje zatrudniony przez życiowego nieudacznika do odnalezienia jego miłości z czasów szkolnych. Ten znajduje Mary (Cameron Diaz) i sam zakochuje się w niej. Postanawia zdobyć jej serce i nie waha się stosować najobrzydliwszych chwytów. Stalkuje Mary, podsłuchuje ją i okłamuje. Detektyw ze zdziwieniem odkrywa, że nie jest jednym, który oszalał na punkcie dziewczyny. Wszyscy ją kochają i pragną z nią być za wszelką cenę. Dillion przyznał, że praca przy tym filmie była dla niego niezwykle trudna - nigdy wcześniej nie wystąpił w komedii.
Największym osiągnięciem Dillona okazała się rola rasistowskiego policjanta w "Mieście gniewu" (2004) Paula Haggisa. Za swoją kreację otrzymał nominacje do Oscara, Złotego Globu i BAFTA w kategorii najlepszy aktor drugoplanowy. Dwie pierwsze sprzątnął mu sprzed nosa George Clooney wyróżniony za "Syrianę", ostatnią Jake Gyllenhaal za role w "Tajemnicy Brokeback Mountain".
W 2018 roku Dillon wystąpił w jednym z najbardziej kontrowersyjnych filmów ostatnich lat. "Dom, który zbudował Jack" Larsa von Triera opowiadał o losach seryjnego mordercy, który każdą ze swoich zbrodni uważał za dzieło sztuki. Film wzbudził skrajne opinie, na wielu seansach ludzie wychodzili z kin. Niektórzy zarzucali reżyserowi epatowanie przemocą, opisywano obraz jako "patologiczny film psychopaty". Praktycznie wszyscy chwalili jednak rolę Dillona, którego Jack był równie bezwzględny, co - bohater cierpi na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne - zabawny.
Matt Dillon od lat jest zatwardziałym kawalerem. Choć spotykał się z wieloma pięknościami, w tym: Cameron Diaz, Brooke Shields, Heather Graham i Denise Richards, nigdy się nie ożenił.
