Weisz została modelką w wieku 14 lat. Wtedy też zaproponowano jej rolę w "Królu Dawidzie" u boku Richarda Gere'a. Na jej występ nie zgodzili się jednak rodzice. W telewizji zaczęła pojawiać się od 1992 roku. W kinie debiutowała dwa lata później za sprawą kontrowersyjnej "Maszyny śmierci" Stephena Norringtona. W 1996 roku pojawiła się w drugoplanowej roli w "Ukrytych pragnieniach" Bernarda Betolucciego. Po tym występie prasa nadała jej przydomek "angielskiej róży".
Weisz zyskała popularność dzięki serii filmów przygodowych "Mumia" (1999). Ich akcja miała miejsce w dwudziestoleciu międzywojennym. Weisz wcieliła się w ciamajdowatą, acz inteligentną egiptolożkę, która wraz z amerykańskim łowcą przygód musi stawić czoła duchowi faraońskiego kapłana. Para połączyła siły z dawnym antagonistą w sequelu "Mumia powraca" (2001) z racji większego zagrożenia, jakim był Król Skorpion (Dwayne Johnson). Oba filmy okazały się kasowymi przebojami. Weisz nie powtórzyła jednak swojej roli w trzeciej części cyklu z 2008 roku. W międzyczasie udało jej się przeskoczyć do aktorskiej ekstraklasy.
Droga do niej była jednak wyboista. W 2001 roku Weisz zagrała główną rolę kobiecą w nieudanej wojennej epopei "Wróg u bram" Jeana-Jacquesa Annauda. W "Był sobie chłopiec" (2002) Paula Weitza pojawiła się w małej roli obiektu uczuć postaci granej przez Hugh Granta. W 2003 i 2004 roku grała w niezobowiązujących filmach sensacyjnych lub średnio udanych komediach.
Przełomowy okazał się 2005 rok. Ale nie za sprawą "Constantine'a" (2005), średnio wiernej adaptacji komiksu z Keanu Reevsem w roli tytułowej, w której Weisz miała urodzić antychrysta. W tym samym roku artystka wystąpiła bowiem także w "Wiernym ogrodniku" Fernanda Meirellesa. Wcieliła się w działaczkę agencji pozarządowych, zamordowaną w Kenii. Sprawę jej śmierci bada mąż, Justin (Ralph Fiennes). Szybko okazuje się, że jego żona prowadziła śledztwo w sprawie produkcji i testów nowego leku. Za swoją rolę Weisz została nagrodzona Oscarem i Złotym Globem dla najlepszej aktorki w roli drugoplanowej.
Pierwszym filmem Weisz po otrzymaniu przez nią Oscara było "Źródło" (2006), zrealizowane przez jej ówczesnego męża, Darrena Aronofsky'ego. Film opowiadał trzy historie mające miejsce w przeszłości, teraźniejszości i przyszłości. Weisz zagrała hiszpańską królową, która wysyła wiernego poddanego w poszukiwaniu źródła młodości oraz śmiertelnie chorą żonę lekarza, którą ten stara się za wszelką cenę ocalić. Film został niedobrze przyjęty przez krytykę. Dostało się także Weisz, którą nazwano nieprzekonującą.
W następnych latach pojawiła się w nieudanych: "Jagodowej miłości" (2007) Wong Kar-waia i "Nostalgii anioła" (2009) Petera Jacksona. Porażką okazała się także wysokobudżetowa "Agora" (2009) Alejandro Amenábara, w której wcieliła się w Hypatię, aleksandryjską filozofkę i matematyczkę, która popadła w konflikt z patriarchą Aleksandrii Cyrylem.
W 2010 roku Weisz rozwiodła się z Aronofskym. Do rozstania doszło za porozumieniem stron i z obietnicą równego udziału w wychowaniu ich syna. Jeszcze w tym samym roku aktorka zaczęła spotykać się ze znanym z roli Jamesa Bonda Danielem Craigiem. W czerwcu 2011 roku para wzięła ślub. We wrześniu 2018 roku Weisz urodziła córkę. Unikająca blasku fleszy para zagrała mediom na nosie i nie podzieliła się z nimi nawet imieniem dziecka.
Aktorka wróciła na pierwsze strony za sprawą "Nieposłusznych" (2017) Sebastiána Lelio. Film opowiadał o miłości dwóch kobiet wywodzących się z konserwatywnej, żydowskiej społeczności. Media skupiły się przede wszystkim na scenach erotycznych między nią i partnerującą jej Rachel McAdams. "Ta scena była pełna wrażliwości i emocji" - mówiła Weisz w jednym z wywiadów. "Nigdy wcześniej nie grałam sceny seksu, która była tak pełna emocji, tęsknoty, pożądania i wyzwolenia. To była kulminacja wielu lat czekania".
W 2018 roku aktorka zachwyciła widzów w "Faworycie" (2018) Yorgosa Lanthimosa. Wcieliła się w Lady Sarah, ulubienicę królowej Anny (Olivia Coleman), która dzięki swojemu wpływowi na monarchinię de facto rządzi krajem. Jej miejsce stara się zająć Abigail Hill (Emma Stone), jej młodsza kuzynka. Między kobietami dochodzi do wojny o względy Anny.
Krytycy byli zachwyceni wszystkimi trzema aktorkami. Każda z nich otrzymała nominację do najważniejszych wyróżnień. Coleman wygrała Złoty Glob dla najlepszej aktorki w komedii oraz nagrodę BAFTA dla najlepszej aktorki pierwszoplanowej. Weisz wyróżniono póki co tylko statuetką Brytyjskiej Akademii za rolę drugoplanową, jest także faworytką w wyścigu po Oscara.
