Wg producenta ścieżki dźwiękowej Trevora Horna, muzyka w filmie "Uśmiech Mony Lizy" jest w tematycznej harmonii z opowiadaną przez filmowców historią. Podobnie jak we wczesnych latach 50., w których rozgrywa się akcja filmu, muzyka podtrzymuje tradycje popularnych melodii z lat 30. i 40. Słychać w niej, jednak, także pierwsze brzmienia "współczesnej epoki", jak twierdzi Horn. W tamtych dniach bowiem, popularna muzyka miała wkrótce zostać wyparta przez rock ‘n roll.
Na przykład piosenka "Secret Love", ballada spopularyzowana przez Doris Day (a wykonywana w filmie przez Mandy Moore), rozpoczyna się jako wyznanie skrywanego uczucia, które prowadzi w końcu piosenkarkę do krzyczenia o swojej miłości z "najwyższej góry", a kończy się wyznaniem, że jej sekretna miłość "nie jest już żadną tajemnicą".
Podobnie, "Bewitched", (śpiewana przez Celine Dion) "działa na wielu różnych poziomach", mówi Horn. "Opowiada o kobiecie, której fizyczność zostaje rozbudzona. Nigdy wcześniej nie myślała nawet o związku opartym na seksie, a teraz jest gotowa do podjęcia działania".
"Identyczna sytuacja jest w przypadku utworu "I'm Beginning to See the Light" (śpiewany przez Kelly Rowland). On także mówi o seksualnym przebudzeniu", mówi Horn.
Inne utwory z tego okresu - "Besame Mucho" (śpiewany przez Chrisa Isaaka) oraz "Santa Baby" (spiewany przez Macy Gray) - są jeszcze bardziej prowokacyjne. Podczas gdy oryginalne nagranie "Santa Baby" w wykonaniu Earthy Kitt jest w pewnym stopniu dziecinne, a jego przesłanie jest zawoalowane, co było odpowiednie w latach 50., wersja Gray jest dużo bardziej bezpośrednia.
Filmowcy zdecydowali się wykorzystać współczesnych artystów, niż używać nagrań z tamtego okresu. Jest to zgodne z ogólną wymową filmu "Uśmiech Mony Lizy". Tak mówi o tym Horn: "Film rozgrywa się w latach 50., więc jeśli wszystko miałoby się dokładnie zgadzać, musiałby być zrealizowany na czarno-białej taśmie. To jest jednak spojrzenie na tamten okres czasu z perspektywy 50 lat. Dlatego też nagrania dokonane przez współczesnych piosenkarzy są jak najbardziej na miejscu".
Na ścieżce dźwiękowej filmu znajdują się także takie utwory jak interpretowana przez Barbrę Streisand piosenka "Smile" (wyprodukowana przez Streisand), "I've Got the World on a String" śpiewana przez Lisę Stansfield czy nowa wersja "What'll I Do" w wykonaniu Alison Krauss.
"Zaangażowanie współczesnych artystów bardzo ożywiło piosenki z tamtego okresu", kontynuuje Horn. "Wiem, że zabrzmi to dziwacznie, ale te utwory same prosiły się o to, aby ktoś je jeszcze raz zaśpiewał. Było to także wyzwanie dla osób, które je śpiewały. Wszyscy tak dobrze się bawili, że czasem trudno było im powiedzieć, że czas kończyć nagranie".
