LaBute czuł, że do roli tytułowej potrzebna jest aktorka, która uosobi "szczerą, bezwarunkową dobroć. To było bardzo ważne w podróży, którą podejmuje i dla widzów, by wyrwało im się "Chcę jechać z nią". Renee Zellweger była idealna do tej roli". LaBute wspomina swoje rozmowy z producentami "Nikt nie wypadnie w tej roli lepiej niż ona". Zellweger zgodziła się natychmiast. "Pokochałam Betty, nigdy przedtem nie grałam takiej postaci. Nieczęsto zdarza się okazja zagrania kogoś, kto przechodzi tak dramatyczna przemianę. Scenariusz był wspaniały. Po spotkaniu z Neilem wiedziałam, że "Siostra Betty" to będzie coś wyjątkowego". Do ról mafijnych zabójców LaBute szukał aktorów ze zdolnościami dramatycznymi i współgrających ze sobą. Martwiło go, że stereotyp takiego zabójcy zbyt się już opatrzył kinomanom. "Sporo ich było ostatnimi czasy. Nie czułem się tym zagrożony, ale zastanawiałem się, jak znaleźć w nich trochę oryginalności". "Wtedy Steve Golin zasugerował Morgana Freemana i Chrisa Rocka" wspomina LaBute," To zmieniło całkowicie wymiar historii. Morgan i Chris wspięli się na wyżyny swego talentu." Freeman, poznawszy wcześniejsze filmy reżysera, zgodził się. "Początkowo sądziłem, że to niezły rozrywkowy film. Mroczna komedia, ale zawsze komedia. Charlie to dziwak, nie oferowano mi wcześniej takich ról. Już to było intrygujące." Chris Rock entuzjastycznie przyjął rolę młodego, porywczego Wesleya u boku jednego z najzdolniejszych amerykańskich aktorów. Postać płatnego zabójcy w dramatycznym kontekście bardzo go pociągała. "To była prawdziwa gratka. A nietrudno zagrać taką rolę w komedii"- wyjaśnia. Rock uwielbia filmy LaBute`a i nie mógł się doczekać współpracy z nim. Według LaBute`a ta para to "castingowy mariaż, który zadziałał cudownie". Humor tej historii wynika z akcji, nie z żartów słownych czy min aktorów. Gra Morgana i Chrisa czyni wiarygodnym zarówno humor, jak i dramatyzm.
Twórcy filmu rozpoczęli poszukiwanie odpowiednio silnego aktora do roli partnera Renee. "Tak jak Renee, Gereg Kinnear wypracował sobie wśród widzów pozytywny obraz" - mówi LaBute. "Zadanie zagrania kilku ról naraz - aktora oper mydlanych grającego doktora - było niełatwe, ale wiedziałem, że sobie poradzi. Jego sympatyczna osobowość pomogłaby również zaskoczyć widzów nieoczekiwanym zwrotem pod koniec filmu". Kinnear ze swojej strony mówi: "Widziałem filmy Neil'a i byłem nimi zachwycony. Historia Betty jest wyjątkowa i ma bardzo specyficzny klimat. Poznałem Renee dużo wcześniej i teraz nadarzyła się okazja do współpracy. Związek między Renee a moim bohaterem jest bardzo dziwny. Napięcie między nimi rośnie przez cały film". Kinnear odwiedził plan "General Hospital". Kręciłem się kilka dni po planie i obejrzałem kilka odcinków. Przy tych serialach bardzo ciężko się pracuje, to niełatwa robota. Trzeba jakoś przepchnąć te płaskie scenariusze. Trzeba kręcić tyle stron po pięć dni w tygodniu, z fizycznego punktu widzenia to harówka. Szybko nabrałem do nich szacunku".
"Początkowo Betty jest szczodra aż do bólu. Nie zajmuje się sobą. Marzy o lepszym życiu, ale jest zbyt dobra, żeby po plecach innych dostać się, dokąd by chciała. Potem jest świadkiem traumatycznych wydarzeń i popada w stan "fugi dysocjacyjnej". Umysł chroni świadomość po doświadczeniach, których nie jest w stanie znieść, i pozwala na normalne funkcjonowanie przez przyjęcie nowej tożsamości i niemożność wywołania wspomnień. W tym stanie nachodzi ją nagły impuls, wsiada do samochodu i podąża za tym, czego zawsze pragnęła. Odnajduje w sobie siłę, by realizować marzenia. To Betty, ale w nowej rzeczywistości." - mówi Zellweger.
