Grupa naukowców pracuje w tajemniczym laboratorium nad wykreowaniem najsilniejszego, najpotężniejszego Pokémona. W tym celu wykorzystują oni cząstkę DNA, pobraną ze skamieniałego odłamka włosa legendarnego Pokémona Mew, używając jedynego w swoim rodzaju kodu genetycznego do stworzenia Mewtwo. Pracownicy laboratorium nie zdają sobie sprawy z siły, jaką posiadać będzie nowy Pokémon. Kiedy Mewtwo budzi się do życia, giną wszyscy, a laboratorium ulega zniszczeniu. Powodowany złością, że będzie Pokémonowym odpowiednikiem Frankensteina, Mewtwo poprzysięga zemstę.
Ash Ketchum odpoczywa u boku swoich przyjaciół Misty i Brocka, kiedy zostaje wyzwany na Pokémonowy pojedynek przez innego trenera. Z pomocą Pikachu, odnosi łatwe zwycięstwo. Wtedy pojawia się posłaniec z zaproszeniem od Mewtwo, na przyjęcie na Nową Wyspę, którego gospodarzem będzie jego władca, “Największy Mistrz Pokémonów na Ziemi.”. Przyjaciele przyjmują zaproszenie. W tym samym czasie rywale Asha, Team Rocket (duet Jessie'ego i Jamesa oraz ich Pokémonowej maskotki, Meowth), przyglądają się im z ukrycia i zamierzają także pojawić się na przyjęciu.
Wszyscy trenerzy wybierający się na party czekają na stacji na prom, który ma przewieźć ich na Nową Wyspę. Niestety potężny huragan zmusza większość z nich do zmiany planów i rezygnacji z przyjęcia. Jednak Ash, Misty i Brock oraz Team Rocket przy użyciu swoich Pokémonów decydują się na przeprawę przez niebezpieczne wody.
Kiedy docierają do zamku, na trenerów czeka piękna dziewczyna Joy, która zaprasza ich do środka. Przedstawia im gospodarza - Mewtwo, najpotężniejszego na świecie Pokémona, który wyjawia zgromadzonym plan podbicia świata z pomocą specjalnie do tego celu wykreowanych Super-Pokémonów.
W następstwie tych wydarzeń dochodzi do największego pojedynku Pokémonów wszech czasów, w którym twarzą w twarz staną: Mewtwo i jedyny w swoim rodzaju potężny Mew.
