- Jack jaki był, taki pozostał. Ta postać nie ulega większym zmianom. Musi natomiast reagować na zmiany w swym otoczeniu - mówił Depp. Podobny pogląd wyznawał i Rossio: - Publiczność pokochała Jacka takim, jakim jest. Należy on do bohaterów, którzy powinni być niezmienni. Natomiast zabawne wydawało nam się zderzenie Jacka z kobietą, z jaką jeszcze nie miał do czynienia. Angelica jest godnym przeciwnikiem, a w dodatku dorównuje mu pod względem egoizmu i przebiegłości. Kandydaturę Cruz do roli Angeliki gorąco popierali zarówno Depp, jak i Marshall. Depp pracował z nią przy "Blow", Marshall zaś przy "Nine". Za rolę w jego filmie Cruz zdobyła nominację do Oscara. Aktorka wyznała, że szukała okazji do ponownej współpracy z Deppem, a cały cykl ją oczarował. - Podziwiałam "Piratów..." i to, czego Johnny tam dokonał. Poza tym czułam, że nie będę się na planie tak wielkiego widowiska ani chwili nudzić - i nie pomyliłam się. Praca z Johnnym i Robem to były jedne z najlepszych doświadczeń w całej mojej karierze. Rob jest prawdziwym dżentelmenem, dla każdego i w każdych okolicznościach. Potrafi doskonale łagodzić napięcia, powszechne przecież na planie każdego filmu. A Johnny jest jednym z najskromniejszych, najbardziej bystrych, utalentowanych i zarazem zabawnych ludzi, jakich znam. To drugi wielki dżentelmen - mówiła Cruz. Reżyser zaś podkreślał: - Powiedzmy sobie szczerze, że niewiele jest aktorek i aktorów, którzy mogą partnerować Johnny'emu na zasadzie równorzędności. Potrzebowaliśmy kombinacji wielu cech, które rzadko występują wspólnie. Seksapilu i humoru, uroku i siły, piękna i pasji. Penélope wszystko to ma. Cruz tak komentowała charakter swej postaci i jej stosunek do słynnego kapitana: - Angelica była związana ze Sparrowem w przeszłości, ale on zdradził ją, łamiąc jej serce. Teraz ona szuka zemsty. Ma duszę pirata, jest niezwykle sprawną manipulatorką. Potrafi łgać bez zmrużenia oka i grać jak doskonała aktorka. Oszukuje wszystkich wokół, ale jednocześnie jest czystą duszą, z sercem ze złota. No i potrzebuje Jacka, a on jej, by dotrzeć do Źródła Młodości.
Ian McShane dostał rolę Czarnobrodego zwłaszcza dzięki swej niezwykle sugestywnej kreacji w serialu "Deadwood". Tak mówił aktor o swym bohaterze: - To legendarna postać, kluczowa dla pirackiej mitologii, istnieją o nim dziesiątki, czasem całkowicie ze sobą sprzecznych, opowieści. Depp dodawał: - Wielki urok tej postaci polega na tym, że na pozór Czarnobrody wydaje się kimś racjonalnym. Ale z czasem okazuje się, że pod maską normalności kryje się zimnokrwisty, bezwzględny zabójca, pozbawiony serca i sumienia, gotów bez zmrużenia oka usunąć każdego, kto stanie mu na drodze. Myślę, że Ian McShane jest do tej roli wprost idealny.
Po raz czwarty pojawia się u boku Sparrowa jego stały oponent, czyli kapitan Barbossa. Grający go Geoffrey Rush bardzo się z tego faktu cieszył: - Po prostu uwielbiam pracować z Johnnym. Myślę, że stale powracający konflikt tych dwóch bohaterów to doprawdy wyśmienity pomysł. Depp komentował: - Zawsze sobie wyobrażałem tych dwóch na podobieństwo pary starych gospodyń domowych, spotykających się w klubie brydżowym i sprzeczających się o najdrobniejsze sprawy. Tak też to graliśmy z Geoffreyem. Wprawdzie początkowo jesteśmy po jednej stronie, ale już wkrótce pojawi się nieuniknione współzawodnictwo. Myślę, że ci godni siebie przeciwnicy mają w sobie wiele podobieństw.
Po raz czwarty na ekranie pojawił się Kevin R. McNally w roli Joshamee Gibbsa. Aktor wyznał: - Kiedy zgłosili się do mnie z propozycją następnego pirackiego filmu, byłem trochę zdziwiony. Nie wyobrażałem sobie, że przygoda z piratami potrwa aż tyle lat. Oczywiście się zgodziłem, bo rzadko ma się okazję powracać tyle razy do granej postaci i mieć szansę wzbogacić ją o jakiś nowy rys, szczegół. Powrócił też legendarny gitarzysta The Rolling Stones - Keith Richards, jako ojciec Sparrowa, kapitan Teague.
By sportretować najmłodszych bohaterów - uwodzicielską Syrenę oraz niezłomnego misjonarza Philipa Swifta, Marshall i Bruckheimer zorganizowali w USA i Wielkiej Brytanii szeroko zakrojony casting. Spośród setek kandydatek i kandydatów wyłoniono dwójkę młodych aktorów - Francuzkę Astrid Berges-Frisbey ("Tama na Pacyfiku" według Marguerite Duras) oraz Anglika Sama Claflina (serial "Filary ziemi"). Oboje są dobrze znani w swych krajach. - Ich zdjęcia próbne bardzo nas podekscytowały. Byliśmy przekonani, że świetnie się u nas sprawdzą - mówił Bruckheimer. Claflin opowiadał: - Występuję jako misjonarz, który broni swych przekonań i stara się naprawić zło, czynione przez Czarnobrodego. Wskutek niezwykłych okoliczności odbędę niecodzienną podróż, podczas której poznam Syrenę. A warto wspomnieć, że mój bohater nie miał do tej pory bliżej do czynienia z kobietami.
- Syrena różni się od innych syren, ponieważ poznała świat ludzi, co ją zmieniło - komentowała aktorka. - Philip z kolei zmienia ją i ona zmienia Philipa, ponieważ od pierwszej chwili dostrzegają podobieństwa swych losów i charakterów. W obsadzie pojawili się także: Stephen Graham jako Scrum, Richard Griffiths, Roger Allam, Greg Ellis i Damian O'Hare (którzy powtórzyli role Grovesa i Gillete'a), Hiszpanie Óscar Jaenada oraz Juan Carlos Vellido, Japończyk Yuki Matsuzaki, australijska supermodelka Gemma Ward (syrena Tamara). Trzynastolatek Robbie Kay zagrał pierwszego w tym cyklu dziecięcego pirata.
