Urodził się we Włoszech, w niezwykle trudnym dla swojej włosko-żydowskiej rodziny czasie. Firma ojca zbankrutowała, a komornik zostawił im tylko to, co zdołali ukryć w łóżku rodzącej właśnie matki Amadeo. Chłopiec od urodzenia był słabowity. Podczas wielokrotnych pobytów w szpitalu (zapalenia płuc, tyfus) zaczął interesować się rysunkiem. Matka obiecała mu, że będzie mógł zrezygnować ze szkoły i oddać się wyłącznie rysowaniu. Tak też się stało.
Od 1989 roku uczęszczał do pracowni Guglielma Micheli, jednej z nielicznych w rodzinnym Livorno. Po dwóch latach nauki Amadeo dostał poważnego krwotoku płucnego i matka wywiozła go na południe Włoch. Dzięki bogatemu wujowi chłopak mógł odwiedzać kolejne miasta, a dokładniej znajdujące się w nich muzea.
W 1903 wstąpił do Szkoły Aktu przy weneckim Instytucie Sztuk Pięknych. Niezbyt chętnie uczęszczał jednak na wykłady; wolał rysować w kawiarni lub na ulicy. To w Wenecji po raz pierwszy spotkał się też z takimi uciechami życia jak narkotyki i alkohol. Jednocześnie intensywnie pracował, studiował dzieła Belliniego, Carpaccia oraz malarzy sienneńskich. Dzięki szczodrości wuja dziewiętnastoletni artysta żył raczej dostatnio i mógł bez reszty poświęcić się sztuce. Gdy wuj umarł na początku 1905 roku, Modigliani postanowił wyjechać do Francji.
W Paryżu zapisał się do Academie Colarossi. Mieszkał w ceglanej szopie przy placu Jean-Baptiste Clement na wzgórzu Montmartre. Szybko stał się postacią znaną, bywalcem okolicznych barów i knajpek. Chadzał w sztruksowej kurtce, czerwonym szaliku wokół szyi i kapeluszu z szerokim rondem. Spotykał artystyczną awangardę: Pabla Picassa, Keesa van Dongena, Juana Grisa czy Diega Riverę, pisarzy - Andre Salmona, Guillaume Apollinaire’a i Maxa Jacoba. W początkowym okresie brak mu było własnego stylu i lekkości warsztatowej. Jego prace oscylowały pomiędzy ekspresjonizmem, fowizmem i naśladownictwem Toulouse-Lautreca.
Z czasem jednak młody artysta zaczął nabierać pewności siebie. W 1908 roku wystawił sześć obrazów podczas Salonu Niezależnych Artystów. Wkrótce oddał się swojej nowej pasji – rzeźbie. W 1912 roku Modigliani zdobył uznanie jako rzeźbiarz na X Salonie Jesiennym, gdzie przedstawił siedem prac. Jednocześnie zdarzało się, że Modigliani nie kończył swych rzeźb (drogi kamień, chore płuca nie lubią pyłu). Powrócił do malarstwa. Wykonywał głównie portrety na zamówienie — pospiesznie, podczas jednego seansu. Wykorzystywał w malarstwie swe doświadczenia rzeźbiarskie. Dzięki nim potrafił szybko, od ręki, oddać doskonałym rysunkiem kształt bryły twarzy.
W tym czasie poznał polskiego poetę Leopolda Zborowskiego, który stał się jego wiernym przyjacielem, opiekunem i wyłącznym marszandem. Zborowski oddał do jego dyspozycji największy pokój w swoim mieszkaniu i dofinansowywał piętnastoma frankami dziennie. Zborowski zorganizował Modiglianiemu pierwszą indywidualną wystawę: 32 płótna zawisły w galerii Berthe Weill. W dniu wernisażu policja zajęła kilka aktów jako „nieobyczajne". Nie udało się też sprzedać ani jednego obrazu.
W 1917, na zabawie karnawałowej, Amadeo poznał Jeanne Hebuterne, dziewiętnastoletnią studentkę Academie Colarossi i zakochał się bez pamięci.
W 1918 roku Jeanne urodziła córkę. Wkrótce znów była w ciąży. Amadeo malował
w tym czasie najpiękniejsze portrety osób mu bliskich: Zborowskiego, jego żony Hanki Zborowskiej, Luni Czechowskiej, Jeanne i jedyny w jego twórczości autoportret. Czuł się jednak coraz gorzej. Zabrano go do szpitala, gdzie zmarł 24 stycznia 1920 roku. Na wieść o śmierci ukochanego, Jeanne, będąca w ósmym miesiącu, ciąży popełniła samobójstwo...
