Od 1941 roku kariera Bogarta nabrała rozpędu. Rozpoczął długotrwałą współpracę ze scenarzystą i reżyserem Johnem Hustonem, która zaowocowała wieloma udanymi produkcjami a Bogartowi zapewniła status wielkiej gwiazdy. Jego ekranowy wizerunek nabrał wyrazu. Stał się sentymentalnym, doświadczonym i zmęczonym życiem mężczyzną o znużonym wyrazie twarzy i z papierosem w ustach.
Ich wspólnym, pierwszym filmem był "High Sierra" (1941) w reżyserii Raoula Walsha. Bogart zagrał gangstera 'Mad Dog' Earle'a, pragnącego po wyjściu z więzienia dokonać ostatniego skoku, z góry skazanego na klęskę. Kolejnym sukcesem rewelacyjnego duetu był debiut reżyserski Johna Hustona - kryminał "Sokół maltański" (1941), gdzie Bogart wcielił się w rolę cynicznego detektywa Sama Spade'a. Największą popularność przyniosła Bogartowi jednak dopiero "Casablanca" (1942) Michaela Curtiza, gdzie zagrał u boku Ingrid Bergman. Film okazał się kultowych dziełem wszech czasów a postać Ricka Blaine'a - mężczyzny, który rezygnuje z miłości dla szlachetniejszych celów jest jedną z najbardziej znamienitych, jakie stworzył. Kino, w którym rozpoczęto jego projekcję, musiało być otwarte przez 24 godziny na dobę, aby umożliwić obejrzenie Casablanki wszystkim chętnym. Za tą rolę aktor otrzymał swoją pierwszą nominację do Oscara w kategorii Najlepszy aktor pierwszoplanowy. „Casablanca” została uznana m.in. zza Najlepszy amerykański film o miłości oraz jeden z najlepszych scenariuszy wszech czasów - drugie miejsce po „Obywatelu Kane” Orsona Wellesa (według Amerykańskiego Instytutu Filmowego).
W 1944 roku, na planie filmu "Mieć i nie mieć" Howarda Hawksa, Bogart poznał Lauren Bacall, swoją przyszłą żonę, z którą występował m.in. w "Wielkim śnie" (1946), gdzie zagrał prywatnego detektywa Philipa Marlowe'a, dramacie "Mroczne przejście" (1947) oraz gangsterskim obrazie "Key Largo" (1948) Johna Hustona.
Aktor założył też swoją własną firmę produkcyjną Santana Pictures. W 1948 roku wystąpił w kolejnym projekcie Johna Hustona "Skarb Sierra Madre", historia o chciwych poszukiwaczach złota. Bogart, jako opętany gorączką złota Fred C. Dobbs zerwał z szufladkującym go wizerunkiem Ricka z "Casablanki". W 1951 roku zagrał w filmie "Afrykańska królowa" u boku Katherine Hepburn w reżyserii Johna Hustona. Za rolę nieokrzesanego kapitana barki, Charliego Allnuta otrzymał swojego jedynego Oscara w kategorii Najlepszy aktor pierwszoplanowy. Kolejną i ostatnią nominację do statuetki Oscara otrzymał za rolę niezrównoważonego emocjonalnie kapitana Queega w "Huraganie na Caine" (1954).
Bogart posiadał też duże poczucie humoru, jednak wystąpił w zaledwie kilku komediach: "Beat The Devil" (1954) Johna Hustona obok Giny Lollobrigidy, "Nie jesteśmy Aniołami" (1955) Michael’a Curtiza oraz w nietypowej dla niego komedii romantycznej "Sabrina" (1954) Billy’ego Wildera, gdzie partnerował Audrey Hepburn. Ostatnim filmem, w którym wystąpił był "Tym boleśniejszy jest upadek" (1956), w którym zagrał rolę dziennikarza sportowego, żyjącego w gorzkim świecie boksu.
Humphrey Bogart zmarł w wieku 58 lat, po przebyciu ciężkiej choroby. Aktor do dziś pozostał ulubionym anty-bohaterem Złotej Ery Hollywood. W latach 60. ubiegłego stulecia narodził się kult Bogarta. W 1980 roku powstał nawet film "Człowiek z twarzą Bogarta", którego bohater przechodzi serię operacji plastycznych, aby upodobnić się do swojego idola.
