Hellboy walczy ze złem, kiedy nadchodzi wezwanie od pracodawcy: a ściśle tajnego Biura ds. Badań Paranormalnych i Obrony (biuro stworzone przez Roosevelta w 1943 roku, które wykorzystuje tajne technologie, tajemnicze moce i sieć współpracowników posiadających nadprzyrodzone zdolności, których zadaniem jest bronić świat przed brutalnymi napastnikami - znane także jako B.B.P.O.). On oczywiście wolałby spędzić czas z cygarem, sześciopakiem, swoją obdarzoną pirokinetyczną energią dziewczyną, Liz Sherman i kotami. Ale przeznaczenie ma dla niego inne zadania.
Po tym, jak starożytny pakt między gatunkiem ludzkim, a synami Ziemi został złamany, całe piekło jest na krawędzi swobodnego wydostania się na powierzchnię. Książę podziemnego świata Nuada jest już zmęczony wiekami okazywania gatunkowi ludzkiemu szacunku. Ma zamiar wskrzesić armię zabójczych maszyn, które pomogą mu odebrać to, co należy do jego ludzi. Wszystkie magiczne stworzenia będą w końcu swobodnie mogły poruszać się po ziemi. Teraz, tylko Hellboy może powstrzymać mrocznego władcę i ocalić świat przed zagładą.
Do demona o bursztynowych oczach i jego miotającej płomienie dziewczyny dołączają ponownie - ich błyskotliwy sprzymierzeniec z Biura Abe Sapien i biurokrata B.B.P.O. Tom Manning , a także zastępczy ojciec Hellboya (i ten, który wyrwał go z rąk nazistów), profesor Trevor Broom.
Bezlitosna chęć zemsty Nuady jest równoważona przez litość jego bliźniaczej siostry, pięknej księżniczki Nuala. W swojej walce zespół Biura musi przemieszczać się między powierzchnią zamieszkałą przez ludzi, a tą ukrytą, magiczną, w której rządzą wytwory fantazji. Hellboy, twór obu światów - nie akceptowany przez żaden z nich - musi wybrać między życiem, które zna, a nieznanym przeznaczeniem, które go kusi.
