Eksperymenty przeprowadzane przez dr Susan McAlester (Saffron Burrows), pracującą na pływającym po oceanie laboratorium Aquatica, mają szansę przejść do historii medycyny. Podczas badań jakie prowadzi na rekinach mako, zaliczanych do najszybszych i najbardziej doskonałych maszyn do zabijania, jakie stworzyła natura, ma nadzieję odnaleźć klucz do stworzenia możliwości regeneracji ludzkiej tkanki mózgowej. Jednak na drodze do osiągnięcia wymarzonego celu zdążyła pogwałcić wiele zasad etycznych, dokonując genetycznej przebudowy DNA zwierząt, co uczyniło je sprytniejszymi i szybszymi. Jednym słowem z niebezpiecznych drapieżników przemieniły się w śmiercionośne potwory.
Pod czujnym okiem jednego z wielkich finansistów Russella Franklina (Samuel L. Jackson), Susan wraz ze swoją ekipą pomyślnie przeprowadza operację usunięcia ekstraktów ludzkich komórek z największego z przedstawicieli rekinów mako, aby w niedługim czasie stać się ofiarą zemsty, której rezultatem będą trudne do oszacowania straty laboratorium morskiego. Kolejnym utrudnieniem dla Aquaticy jest zbliżający się tropikalny sztorm. Naukowcy wraz z innymi pracownikami ośrodka znajdą się w śmiertelnej pułapce otoczeni przez nową generację rekinów, zmuszeni do walki przeciwko śmiercionośnym potworom , które sami stworzyli.
Według słów reżysera: „'Piekielna głębia' jest filmem przygodowym realizowanym z epickim niemal rozmachem, który jest jednocześnie horrorem. To nie jest kino science-fiction, jego akcja nie rozgrywa się w kosmosie ani na statku kosmicznym. Mamy tutaj do czynienia z rekinami, stworzeniami bardzo realnymi, drapieżcami dzielącymi z nami to samo środowisko. Wydawało mi się istotne, aby zarówno bohaterowie jak i rekiny byli wiarygodni w swoim zachowaniu. Ponieważ film opowiada o tym, jak ty i ja zachowalibyśmy się w takiej sytuacji."
