Akcja Krzyk 3 rozgrywa się w Hollywood podczas kręcenia “Cios 3, powrót do Woodsboro”, filmu nawiązującego do zagadkowych i wstrząsających wydarzeń w małym miasteczku Woodsboro, które wciąż prześladują Sidney Prescott (NEVE CAMPBELL). Sidney w trzy lata po opuszczeniu Windsor College osiadła w Północnej Kalifornii i wiedzie tam ciche, samotne życie. Ten pozorny spokój przerywają jednak krwawe wydarzenia na planie filmu “Cios 3”.
Gale Weathers (COURTNEY COX ARQUETTE), znana osobowość telewizyjna, ekspert od problemów Woodsboro, rusza na miejsce zbrodni na zaproszenie policji Los Angeles. Gale, rzecz jasna, pali się, by wziąć historię “Ciosu 3” w swe ręce. Nie jest jednak przygotowana na to, żeby zastać swą była miłość Dewey Riley (DAVID ARQUETTE), obecnie doradcę technicznego na planie “Ciosu 3”, w związku z aktorką Jennifer Jolie (PARKER POSEY). Uciekając się do słynnej Metody, Jennifer gra Gale we wszystkich trzech częściach “Cios” i jest przekonana, że ‘jej’ Gale najlepiej się orientuje w pogarszającej się sytuacji na planie ‘Cios 3’.
Dewey i Sidney mają również do czynienia z aktorskimi wersjami samych siebie. Hollywoodzki przystojniaczek Tom Prinze (MATT KEESLAR) został obsadzony w roli zastępcy szeryfa Dewey, a Angelina Tyler (EMILY MORTIMER), naiwna dziewczyna wybrana spośród tysięcy kandydatek, gra Sidney.
Kierujący ekipą filmową “Ciosu 3”, Roman Bridger, (SCOTT FOLEY) awansował niedawno z pozycji reżysera teledysków do filmu fabularnego. Jego obsada obejmuje również Sarah Darling (JENNY MCCARTHY), doświadczoną „gwiazdeczkę”, która ma już dosyć grania ról głupich
laleczek, oraz Tysona Foxa (DEON RICHMOND), usiłującego nadać postaci “maniaka” z wypożyczalni video odrobinę godności. Weteran produkcji filmowej John Milton (LANCE HENRICKSEN) jest “umysłem”, kryjącym się za trylogią “Ciosu 3”.
Śledztwo na planie “Ciosu 3” prowadzi detektyw Mark Kincaid (PATRICK DEMPSEY) z policji LA. Roztrzęsiona Jennifer Jolie wynajmuje doświadczonego ochroniarza gwiazd Steve’a Stone (PATRICK WARBURTON). Cotton Weary (LIEV SCHREIBER), były więzień, oskarżony o morderstwo, w Hollywood zdobył fortunę i sławę za sprawą swego talk-show o nazwie “100% Cotton”. Cotton mieszka ze swoją dziewczyną Christine, (KELLY RUTHERFORD), która należy do licznej rzeszy jego fanów.
